导读 免疫疗法贝林妥欧单抗不仅在复发或难治性急性淋巴细胞白血病中具有显著疗效和可控的安全性，其作为移植前清除MRD上亦显示出其有效性。本次分享的一例病例为B-ALL婴儿患者，前期接受化疗治疗，但MRD转阴后又变为阳性。经贝林妥欧单抗的加入，帮助患儿实现深度缓解，顺利桥接移植。 点评嘉宾 胡绍燕 教授 主任医师，教授，博士生导师，二级主任医师 苏州大学附属儿童医院血液科（国家临床重点专科建设单位）科主任 江苏省儿童血液肿瘤中心常务副主任 苏州大学附属儿童医院血液肿瘤研究所所长 苏州大学儿科临床研究院副院长 中华医学会儿科分会血液组副组长 江苏省医学会儿科分会副主任委员 国家卫生健康委员会儿童白血病专家委员会 临床诊疗工作组副组长 专业方向：儿童血液病、罕见病、骨髓移植的临床诊疗 分享嘉宾 肖佩芳教授 博士，主任医师，副教授，硕士生导师 江苏省医学会首届罕见病分会委员 在中华医学会系列杂志及SCI期刊上发表论文多篇。 临床工作中主要负责儿童血液系统相关疾病的规范化和个体化诊疗，儿童组织细胞疾病的诊疗，并在儿童造血干细胞移植治疗方面具有丰富的临床经验。 毕业于南京医科大学儿科系专业；先后于香港中文大学儿童血液肿瘤中心和美国斯坦福大学儿科系作为访问学者学习。 病例简介 基本情况 基本资料：患者，女，年龄2月19天。因“腹胀半月余，血检异常2天”于2022-03-28入院。 查体：面苍，浅表淋巴结未触及，明显肿大双肺呼吸音粗，无啰音，心律齐，腹软，脾肋下4指。 实验室检查： 【血常规】2022-03-27外院检查结果示白细胞（WBC）：394x109/L，N：1.0%，血红蛋白（Hb）：58g/L，血小板（PLT）：29x109/L，幼稚细胞96%。 2022-03-28本院检查结果示WBC：56.7x109/L，Hb：62g/L，PLT：85x109/L，幼稚细胞44%。 【融合基因】MLL-AF4阳性。 临床诊断：急性淋巴细胞白血病（ALL）。 初始治疗经过 2022-03月至04月期间患儿接受地塞米松预处理、VP方案诱导治疗。治疗第19天，骨髓涂片：原始细胞4.0%；MRD 4.29%；MLL-AF4为0.44%。接着予VP+培门冬酶方案，后评估疗效骨髓涂片：原始细胞3.0%；MRD<0.01%；MLL-AF4弱阳性。 2022-05-20 CAM方案。 2022-06-20 CAM方案，疗效评估骨髓涂片：原始细胞8%；MRD<0.01%；MLL-AF4为0.65%。 2022-07-11予HD-MTX方案，疗效评估骨髓涂片：原始细胞3%；MRD 1.9%；MLL-AF4为65.9%。
贝林妥欧单抗治疗
2022-07-21采用贝林妥欧单抗（15ug/m2）治疗。
2022-08-05骨髓涂片：原始细胞3%；MRD：<0.01%；MLL-AF4：阴性。
2022-08-06至09-30继续化疗方案。
2022-09-30 BM：3%；MRD 1.59*10-3；MLL/AF4阳性。
2022-10-01至10-16第二次半周期贝林妥欧单抗治疗，MRD<10-4。
2022-11-07父供女单倍体移植。
病例小结
本病例为一2个多月大的婴儿，因腹胀半月余，血检异常2天前往本院行进一步检查。查体示面色苍白、明显肿大双肺呼吸音粗及脾肋下4指，其他无明显异常。血常规结果提示WBC：56.7x109/L，Hb：62g/L，PLT：85x109/L，幼稚细胞占44%。免疫分型示B淋系表达，RT-PCR检测结果显示融合基因MLL-AF4阳性，最后患儿诊断为急性淋巴细胞白血病，并接受化疗诱导治疗。但在初始治疗期间患儿体内仍残存有少量的白血病细胞即微小残留病，后续采用贝林妥欧单抗进行治疗，实现MRD快速转阴并顺利桥接移植。
专家点评
MLL基因重排因独特的临床与生物学特征在WHO髓系肿瘤分类中作为一个特殊的类别被单独列出，MLL基因重排阳性急性白血病中ALL多为B细胞系，在婴儿ALL中绝大部分的MLL基因重排表现为MLL-AF41。此外，在ALL中MRD是这类患儿最重要的预后指标，早期治疗阶段的MRD检测结果，可以反映ALL患儿的综合化疗效果。针对部分ALL患儿，经诱导治疗后MRD仍为阳性，而常规化疗强度已达到了极限，继续采取高毒性化疗药物会对机体造成损伤，反而会增加移植后并发症。免疫疗法是治疗ALL的创新方法，可以极大提高白血病MRD阴性率。
与患有ALL的大龄儿童不同，过去的几十年间婴儿的预后几乎没有改善。直至新的治疗方法即免疫疗法的出现为这部分患儿带来了希望。其中贝林妥欧单抗不仅在复发或难治性ALL中具有显著疗效和可控的安全性，其作为移植前清除MRD上亦显示出其有效性。一项III期研究的事后MRD分析2纳入年龄>28天且<18岁的高危首次复发 B-ALL 患儿入组本试验，接受1个周期的贝林妥欧单抗或化疗。缓解方面的结果显示，在22例基线MRD≥10-4且在贝林妥欧单抗治疗后达到 MRD缓解的患者中，20例（91%）在第15天达到MRD<10-4。与接受化疗治疗的患者相比，接受贝林妥欧单抗治疗的患者的无事件生存期和总生存期改善。另外，还有研究者报告了11例婴儿ALL在移植前因持续性MRD选择贝林妥欧单抗治疗后的结果3，其中9例患儿接受了1个周期的贝林妥欧单抗治疗，另外2例患儿接受了第2个周期治疗，等待后续移植。11例患者中有9例实现了MRD阴性，2例患者HSCT前MRD水平下降超过1个对数，部分或完全MRD缓解率为100%。未达到MRD阴性的2例患者的表现特征或既往治疗/缓解无明显差异，所有患者均在未进行干预治疗的情况下进行移植。贝林妥欧单抗可以安全有效地用于治疗MRD阳性R/R B-ALL婴儿患者，实现分子学缓解，相信贝林妥欧单抗未来具有更广阔的应用前景。
参考来源：
1 Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2015;36(10):840-843. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.10.007
2 Pediatr Blood Cancer. 2022 Aug;69(8):e29715. doi: 10.1002/pbc.29715.
3 Blood vol. 135,17 (2020): 1501-1504. doi:10.1182/blood.2019004008.
